Глава 1. Вульгарные акне

Общее лечение

Общее лечение показано следующим группам пациентов: с умеренно выраженными и тяжелыми формами угрей, при наличии у пациента выраженной депрессии, при дисморфофобии, при наличии рубцов или у больных, имеющих склонность к их возникновению. При подозрении на возможность развития вторичной пигментации, которая после разрешения воспалительных угрей исчезает крайне медленно, общая терапия обязательна. Общая терапия угрей включает антибиотики, гормоны, ретиноиды (изотретиноин), иногда глюкокортикоиды, реже назначают другие лекарственные препараты — дапсон, клофазимин, препараты цинка.

Антибиотики. Общую терапию антибиотиками назначают при обильном высыпании угрей, особенно пустулезных, флегмонозных, индуративных, а также при отсутствии должного эффекта от наружного лечения. В этих случаях показаны антибиотики широкого спектра действия, предпочтительнее тетрациклин, окситетрациклин, эритромицин, миноциклин, доксициклин, а также триметоприм. Считается, что для оценки эффективности общего лечения требуется 6–8 нед. Начинать лечение следует с высоких доз, которые необходимо снижать по достижении клинического эффекта. В большинстве случаев системную терапию следует проводить в течение 3–6 мес.

Тетрациклин внутрь взрослым обычно назначают в начальной дозе 250–500 мг 1–4 раза в сутки, дозу необходимо постепенно снижать в зависимости от клинического эффекта. Тетрациклин следует принимать за 30 мин до еды или через 2 ч после. Данный препарат в обычной дозе рекомендуют назначать циклами по 5–7 дней (3–4 нед, при тяжелых формах — до 3 мес и более). Несмотря на то, что требуется длительная антибиотикотерапия, продолжающаяся несколько месяцев, побочные явления наблюдаются редко. При соблюдении такого порядка прием антибиотика можно ограничить двумя разами в сутки. Частым осложнением терапии тетрациклином является зуд половых органов и заднего прохода, что бывает обусловлено кандидозом. Тетрациклины нельзя назначать беременным или кормящим грудью женщинам. Применение эритромицина в настоящее время ограничено. Для предотвращения развития резистентности микроорганизмов не рекомендуют проводить одновременно наружную и общую антибиотикотерапию.

Назначают доксициклин (Юнидокс Солютаб^♠) в дозе 50–100 мг 1–2 раза в сутки, длительность терапии — 4–6 нед. Препарат обладает выраженным фотосенсибилизирующим эффектом.

Миноциклин считается наиболее эффективным антибиотиком для лечения вульгарных акне. Обычная доза составляет 50–100 мг 1–2 раза в сутки и зависит от клинического эффекта. Препарат имеет достаточно большое количество осложнений, в особенности пигментации кожи, склер, зубов и слизистой оболочки.

Макролиды. Эритромицин назначают пациентам, которые по тем или иным причинам не могут получать тетрациклины. Его не следует назначать детям и беременным. В последнее время для терапии акне отдается предпочтение азитромицину, который назначают по 250–500 мг внутрь 3 раза в неделю. Азитромицин может вызывать желудочно-кишечные расстройства и диарею.

Джозамицин (Вильпрафен^♠) — антибиотик из группы макролидов. При вульгарных угрях назначают по 500 мг (1 таблетка) в течение 2–4 нед, далее — 500 мг 1 раз в сутки в качестве поддерживающей терапии в течение 6–8 нед.

Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] рекомендуют для лечения только тяжелых форм вульгарных угрей.

При длительной антибиотикотерапии редким осложнением, которое, однако, может быть легко пропущено, является фолликулит, вызываемый грамотрицательными бактериями (грамотрицательный фолликулит). В этом случае грамотрицательные микроорганизмы размножаются в передних носовых ходах, откуда распространяются на кожу лица. Врач должен подумать об этом диагнозе при внезапном неожиданном обострении процесса с появлением большого количества папул и особенно пустул (на фоне благоприятно протекавшего процесса). Этот тип фолликулита обычно вызывается Enterobacter или Klebsiella. У пациента также могут появиться глубокие безболезненные узлы, из которых высевается Proteus. Культуральное подтверждение диагноза и определение чувствительности возбудителя к антибиотикам обязательны. Антибиотиком выбора в этом случае является, как правило, ампициллин.

Ретиноиды — естественные и синтетические соединения, обладающие биологическими свойствами, напоминающими действие витамина А. Оказывают биологическое действие на структуры и ткани человеческого тела, имеющие так называемые интрануклеарные ретиноидные рецепторы, которые обнаруживаются повсеместно в различных тканях человеческого тела. Выделены два типа ретиноидных рецепторов: рецепторы ретиноевой кислоты (RARs) и ретиноидные Х-рецепторы (RXRs). По своим характеристикам рецепторы ретиноевой кислоты имеют молекулы, аналогичные рецепторам стероидных и тиреоидных гормонов, а также витамина D. Свойствами ретиноидов могут обладать любые молекулы, которые сами по себе или за счет своих метаболитов присоединяются и активируют рецепторы ретиноидной кислоты, в связи с чем физиологический механизм действия ретиноидов, по-видимому, аналогичен действию гормонов коры надпочечников или щитовидной железы. Терапевтическая эффективность ретиноидов зависит от их естественных свойств и концентрации, необходимости превращения в активные метаболиты и способности проникновения в кожу.

Изотретиноин (Роаккутан^♠, Акнекутан^♠, Сотрет^♠, Верокутан^♠) является наиболее эффективным средством при тяжелом течении вульгарных угрей. При назначении изотретиноина внутрь резко уменьшаются продукция кожного сала и комедоногенез, колонизация поверхности кожи и устьев сально-волосяных фолликулов P. acnes. Он также обладает противовоспалительным действием. Изотретиноин — наиболее сильный фармакологический агент, уменьшающий секрецию кожного сала. Значительное снижение уровня кожного сала отмечается уже через 2 нед после приема препарата. Гистологически сальные железы резко уменьшаются, и индивидуальные себоциты становятся неразличимыми, в них исчезают характерные цитоплазматические скопления липидов кожного сала. Изотретиноин не взаимодействует с каким-либо из известных ретиноидных рецепторов. Он может служить в качестве пролекарства для синтеза all-trans retinoic acid или 9-cis retinoic acid, которые взаимодействуют с ретиноидными рецепторами. Однако изотретиноин обладает самым сильным супрессорным действием на продукцию кожного сала. Механизм, по которому 13-cis retinoic acid подавляет секрецию кожного сала, не выяснен, но она ингибирует активность ретинолдегидрогеназы и приводит к уменьшению синтеза андрогенов. 13-cis retinoic acid, вероятнее всего, подавляет функцию сальных желез за счет ингибирования синтеза андрогенов, задержки клеточного цикла и апоптоза жировых клеток сальных желез. Пациентам с угрями средней тяжести это лечение можно назначать только при безуспешности проведения как минимум двух курсов различных антибиотиков вместе с наружными ретиноидами, значительном обезображивании больного и наличии грамотрицательного фолликулита. Больной должен быть информирован о характере лечения системными ретиноидами, их побочных эффектах (тератогенность, возможное развитие депрессии и психозов), а также предупрежден о том, что рецидив может наступить после прекращения терапии изотретиноином, хотя он может наступить через месяцы и годы. Европейская директива требует, чтобы каждая женщина перед началом лечения ретиноидами была обследована на беременность. Учитывая тератогенный эффект препаратов, беременность должна быть исключена на весь период лечения и в течение месяца после его прекращения. Всем женщинам детородного возраста следует рекомендовать оральные контрацептивы. Перед началом лечения пациенту необходимо провести общий анализ крови, определить уровень глюкозы сыворотки крови, липиды, функцию печени и гематологию. Контроль состояния крови следует осуществлять ежемесячно (по инструкции).

Акнекутан^♠ — препарат изотретиноина, произведенный по бельгийской технологии Lidose, капсулы по 8 и 16 мг. Технология Lidose заключается в добавлении к изотретиноину двух дополнительных компонентов (гелюцира, спана), которые увеличивают растворенную фракцию изотретиноина, благодаря чему повышается его всасывание в пищеварительном тракте. Это приводит к увеличению биодоступности изотретиноина на 20% и позволяет достигать сопоставимого уровня эффективности препарата при применении более низкой дозы изотретиноина. Капсулы Акнекутана^♠ по 8 и 16 мг взаимозаменяемы с препаратами изотретиноина в обычной форме выпуска 10 и 20 мг. Рекомендованный диапазон суточных доз Акнекутана^♠ — 0,4–0,8 мг/кг, курсовых доз — 100–120 мг/кг. Благодаря уменьшению дозы изотретиноина потенциально улучшается переносимость лечения при сохранении его максимальной эффективности.

Клиническая эффективность изотретиноина. Наиболее эффективен изотретиноин при вульгарных угрях разной степени тяжести (особенно в случаях возникновения рубцов и психологических проблем), фульминантных акне, розацеа, пиодермии лица (фульминантной розацеа), конглобатных угрях, в меньшей степени при профессиональных угрях и грамотрицательном фолликулите. Препараты изотретиноина также рекомендуют в качестве косметических средств, обладающих определенными биологическими свойствами (cosmeceuticals).

Основные показания к назначению изотретиноина — тяжелые акне, а также акне средней тяжести (имеются, однако, сообщения о том, что умеренно выраженные акне могут быть причиной обезображивающих рубцов у 30% пациентов и вызывать серьезные психологические проблемы у 12–13% пациентов). Изотретиноин считается препаратом выбора в тех случаях, когда акне служат причиной дисморфофобии. Необходимо постоянно помнить о тератогенности препарата. Возраст не является причиной отказа от терапии больных с вульгарными акне. Пациенты с детскими акне при отсутствии эффекта от обычной общей и наружной терапии успешно излечивались изотретиноином в дозе 0,5 мг/кг в сутки.

Рекомендуемые дозы и длительность лечения. В большинстве случаев рекомендуемая доза изотретиноина составляет 0,5–1,0 мг/кг в сутки (начальная доза — 0,5 мг/кг в сутки). Уменьшенная начальная доза рекомендуется в связи с тем, что в начале лечения изотретиноин может вызывать обострение акне. На практике большинство пациентов начинают лечение препаратом в дозе 20–40 мг/сут (чтобы избежать раннего обострения), а затем увеличивают дозу до 40–80 мг/сут (в зависимости от появления побочных эффектов, которые обычно зависят от величины дозы препарата). Выраженный терапевтический эффект отмечается у большинства пациентов к концу 4–6-го месяца лечения. У пациентов с вульгарными угрями, локализующимися на спине и груди, дозу изотретиноина можно увеличить до 2 мг/кг в сутки. Длительность лечения варьирует в пределах 16–30 нед, в среднем составляя 16–20 нед. Общая терапевтическая доза (в среднем 120–150 мг/кг) обычно достигается в течение 4–6 мес при приеме препарата 0,5–1,0 мг/кг в сутки.

У 85% пациентов, получающих изотретиноин в дозе 0,5–1,0 мг/кг в сутки, отчетливый положительный результат от лечения наблюдается через 16 нед, для 33% больных требуется 5 или 6 мес, и 3% нуждаются в более длительной терапии.

Иногда назначают низкие дозы изотретиноина взрослым, у которых угри существуют 20–30 лет, а эффекта от антибиотиков нет. Эти дозы изотретиноина дают в различном режиме, например 0,5 мг/кг в сутки в течение 7 дней из 28 или 40 мг в понедельник и пятницу каждую неделю. Лечение может продолжаться в течение 6 мес. Возможно назначение повторных курсов изотретиноина.

У пациентов с сильно воспаленными акне в начале лечения может наступить резкое обострение процесса по типу фульминантных угрей. В этом случае необходимо назначить антибиотики на месяц (но не тетрациклин из-за возможного повышения внутричерепного давления) или глюкокортикоиды внутрь в начальной дозе преднизолона по 40–60 мг на 4–6 нед с постепенным снижением дозы.

Основным преимуществом терапии изотретиноином является возможность развития длительной ремиссии, которая способна длиться многие месяцы или даже годы. У 40% пациентов после одного курса терапии свежие акне не появлялись в течение 3 лет, 17% нуждались в дополнительной наружной терапии, 25% — в назначении системных антибиотиков и 19% — в дополнительном курсе изотретиноина. У некоторых пациентов рецидивы наступают чаще. 40% пациентов в возрасте старше 16 лет нуждаются в повторном курсе лечения изотретиноином в течение одного года, а 73% — в течение 2 лет. Рецидивы у взрослых женщин с акне средней и легкой степеней тяжести возникают чаще, чем у пациентов с тяжелыми формами болезни. В этих случаях женщинам целесообразнее проводить гормональную терапию, а пациентам с акне средней тяжести — стандартную терапию без изотретиноина.

Побочные эффекты и возможные осложнения. Поскольку ретиноидные рецепторы, на которые действует изотретиноин, распространены повсеместно, терапия сопровождается рядом побочных эффектов, схожих с хроническим синдромом гипервитаминоза А. К этим осложнениям, в частности, относятся изменения кожи и слизистых оболочек: хейлит, ксероз, зуд, экзематозные изменения кожи, особенно в сухую и холодную погоду, истончение волос и гранулематозные паронихии.

Офтальмологические осложнения включают ксерофтальмию, ночную слепоту, конъюнктивит, кератит, неврит глазного нерва. Изредка возможны помутнение роговицы и выпадение волос (временное или стойкое).

Псевдоопухоль головного мозга (известная также как доброкачественная внутричерепная гипертензия) проявляется сильной головной болью, тошнотой и нарушениями зрения. Риск развития псевдоопухоли головного мозга увеличивается при приеме изотретиноина совместно с тетрациклином, поэтому данное сочетание недопустимо.

Эмоциональная лабильность и депрессия являются важным, но нечастым осложнением терапии изотретиноином. Необходимо предупредить пациентов и их близких об этих осложнениях (вплоть до суицидальных мыслей).

Редким осложнением является диффузный интерстициальный гиперостоз. Возможны осложнения со стороны ЖКТ (тошнота, гастрит, эзофагит или колит). Активный гепатит развивается редко, однако требуется постоянный мониторинг функции печени, так как у 15% пациентов отмечено повышение уровня печеночных ферментов. У 25% больных, получавших изотретиноин, в течение первых 4 нед терапии увеличивалось количество триглицеридов, которое в последующем сопровождалось повышением уровня холестерина и уменьшением липопротеинов низкой плотности.