Глава 1. Вульгарные акне

Лечение изотретиноином пациентов с акне и коморбидными метаболическими нарушениями

Метаболические нарушения включают резистентность к инсулину, центральное ожирение (с окружностью талии у мужчин более 102 см и у женщин более 88 см), повышение уровня глюкозы (более 100 мг/дл), артериальную гипертензию, высокий уровень триглицеридов со снижением липопротеинов высокой плотности. Сочетание как минимум трех из них позволяет расценить состояние как метаболический синдром. С каждым из перечисленных состояний ассоциированы провоспалительный, атерогенный и прокоагуляционный эффекты. При этом связь акне и метаболических нарушений может базироваться на сходстве сигнальных путей, в реализации которых участвуют цитокины (ИЛ-17, ИЛ-23, ФНОα), ИПРФ-1, а также комплекс мишень рапамицина млекопитающих (mTORC1).

Частота ассоциации акне и метаболического синдрома мало освещена в литературе, а полученные разными авторами данные нередко противоречивы. Тем не менее ряд из них отмечают, что метаболический синдром встречается у пациентов с акне в 17–32% случаев, что по одним данным значимо чаще, а по другим существенно не отличается от частоты встречаемости у пациентов без акне.

Ожирение. Данные исследований, посвященных изучению частоты сочетания акне и ожирения, противоречивы. Тем не менее результаты ряда из них свидетельствуют в пользу наличия связи между показателями индекса массы тела и частотой и/или тяжестью акне. Так, в ходе одного из них установлено, что частота акне достигает 30% у девочек школьного возраста, страдающих ожирением. В популяционном исследовании в Норвегии, проведенном J.A. Halvorsen и соавт. (2012), также установлена прямая зависимость между индексом массы тела и риском акне у женщин. Особенно очевидной эта связь становится при сочетании избыточной массы или ожирения с синдромом поликистозных яичников. В свою очередь, при обследовании школьников с акне установлено, что у них чаще определяются высокие показатели индекса массы тела, по сравнению с пациентами без акне, и эта зависимость характерна для лиц обоих полов.

Предполагают, что с ожирением ассоциируются снижение глобулина, связывающего половые гормоны, и периферический гиперандрогенизм, вследствие которого повышается выработка кожного сала и развиваются акне. Кроме того, секреция адипонектин-зависимых провоспалительных цитокинов, в том числе ФНОα, высокая активность Т-хелперов 17 (Th17) в жировой ткани, повышение уровня ИПРФ могут приводить к персистенции воспаления и выраженной тенденции к рубцеванию.

В других исследованиях связи между избыточной массой тела и частотой и тяжестью акне не установлено. Более того, есть парадоксальные, на наш взгляд, данные об обратной зависимости между этими показателями. Так, I. Snast и соавт. (2019) при обследовании 299 163 мужчин и 301 241 женщины в возрасте 18–19 лет акне диагностировали у 18,7% и 16,3% из них соответственно. При этом частота акне постепенно снижалась по мере нарастания массы тела (с 19,9% при нормальной массе тела до 13,9% при ожирении у мужчин и с 16,9 до 11,3% у женщин). Результаты многофакторного анализа показали, что наименьшая вероятность возникновения акне была у участников с тяжелой степенью ожирения (скорректированное отношение шансов для мужчин составило 0,53; при 95% доверительном интервале 0,42–0,64; a для женщин — 0,5; при 95% доверительном интервале 0,37–0,62). На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что у молодых людей избыточная масса тела и ожирение обратно пропорционально связаны с акне в дозозависимой форме.

Как бы то ни было, назначение изотретиноина пациентам для лечения акне с коморбидным ожирением характеризуется рядом особенностей. Во-первых, у них возникает необходимость лечения высокими суточными и суммарными дозами препарата, соответствующими массе тела пациента. Это является причиной высокой стоимости терапии. Во-вторых, из-за воспалительного статуса, свойственного ожирению, эффект лечения изотретиноином может быть замедленным, а рецидивы акне наблюдаться чаще. Наконец, у таких больных может повышаться риск нежелательных явлений — дислипидемии, гепатотоксичности и формирования или усугубления инсулинорезистентности. Именно поэтому такие пациенты требуют более тщательного мониторинга во время лечения изотретиноином и по необходимости индивидуального титрования суточной дозы препарата при развитии нежелательных явлений, междисциплинарного взаимодействия с разработкой стратегии, направленной на коррекцию веса и снижение инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность и сахарный диабет. Термин «инсулинорезистентность» подразумевает нарушение чувствительности тканей к инсулину и отражает сдвиг кривой «концентрация инсулина — эффект» в сторону более высоких концентраций инсулина. Инсулинорезистентность является характерной чертой ожирения, сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома, а также синдрома поликистозных яичников. Следует отметить, что относительно недавно были предложены новые подходы к классификации сахарного диабета с выделением его пяти кластеров, для каждого из которых свойственна индивидуальная степень инсулинорезистентности.

Данные о частоте резистентности к инсулину у пациентов с акне противоречивы. Так, в ходе кросс-секционного исследования 200 молодых мужчин установлено, что показатели индекса массы тела у больных акне и группы контроля были в среднем схожими, но у больных с тяжелой формой дерматоза отмечались достоверно более высокие показатели уровня сывороточной глюкозы натощак и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR).

Считают, что инсулинорезистентность вносит существенный вклад в патогенез акне, а основным посредником и синергистом эффектов инсулина является ИПФР-1. Инсулин и ИПФР-1 способствуют синтезу андрогенов надпочечниками и гонадами, усилению активности 5α-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в дигидротестостерон, трансдукции сигналов андрогенов путем подавления фактора транскрипции FoxO1 и активации рецепторов к андрогенам. Они также являются причиной опосредованного через сигнальный путь mTORC1 усиления экспрессии стерол-регуляторного элемент-связывающего белка 1 (SREBP-1) и синтеза кожного сала себоцитами. Причем стимулирующие эффекты на себогенез ИПФР-1 существенно превышают таковые инсулина. В свою очередь, провоспалительные цитокины, такие как ФНОα, интерферон гамма (ИФНγ), ИЛ-6, -1β и -17, могут ингибировать трансдукцию сигналов инсулина и подавлять таким образом метаболизм глюкозы и липидов.

Учитывая, что пациенты с акне более склонны к развитию инсулинорезистентности, которая может предшествовать сахарному диабету 2-го типа, тщательное наблюдение за ними важно для контроля прогрессирования заболевания.

Другим аспектом проблемы является то, что применение системного изотретиноина может являться причиной повышения резистентности к инсулину, а также демаскировки латентного аутоиммунного диабета у взрослых. В ходе одного из первых исследований, посвященных оценке динамики чувствительности к инсулину на фоне терапии системным изотретиноином, было продемонстрировано, что у здоровых пациентов молодого возраста происходит значимое снижение общей, окислительной и неокислительной скорости утилизации глюкозы, стимулированной инсулином. Механизмы, лежащие в основе повышения резистентности к инсулину на фоне приема изотретиноина, полностью не ясны и, вероятнее всего, они могут быть опосредованы через окисление липидов в цикле Рэндла. Действительно, изотретиноин индуцирует обратимую инсулинорезистентность (по результатам оценки эугликемического клэмпа) и патогномоничную для инсулинорезистентности дислипидемию. Липотоксичность, глюкотоксичность и апоптоз β-клеток могут быть связаны с повышением уровня циркулирующих жирных кислот. В связи с этим очевидно, что демаскировка латентного аутоиммунного сахарного диабета может быть ассоциирована с лекарственно индуцированной инсулинорезистентностью. Следовательно, пациенты с исходной инсулинорезистентностью или отягощенным анамнезом по сахарному диабету нуждаются в более тщательном наблюдении при назначении изотретиноина для лечения тяжелых акне.

Дислипидемия. Интерес к связи акне и дислипидемии прежде всего обусловлен относительно высокой частотой (до 26%) липидных нарушений на фоне терапии изотретиноином. Однако исследования, проведенные в последние 2–3 года, косвенно свидетельствуют о связи самого дерматоза с дислипидемией. Например, M. Sobhan и соавт. (2020) констатировали, что для пациентов с акне характерен более высокий уровень холестерина по сравнению с пациентами без акне. Особенно значима эта тенденция у молодых мужчин. При этом другие липиды плазмы, включая триглицериды, липопротеины высокой и низкой плотности, могут повышаться статистически незначимо.

В то же время в одном исследовании была обнаружена обратная зависимость между тяжестью акне и уровнем липопротеинов высокой плотности, другие исследователи зафиксировали взаимосвязь дислипидемии, увеличение массы тела и тяжести акне, а третьи отрицают такую связь.

Изотретиноин наряду с эстрогенами, иммуносупрессантами и L-аспа­рагиназой являются частыми причинами вторичной гипертриглицеридемии. Часто повышение триглицеридов не существенно и не сопровождается нежелательными явлениями. Тем не менее контролировать уровень триглицеридов в сыворотке крови необходимо, так как у некоторых больных при значительном повышении триглицеридов (до 1000 мг/дл или 11,4 ммоль/л) возможно развитие панкреатита. В систематическом обзоре, в котором анализировали все имеющиеся в литературе случаи панкреатита за 35 лет применения изотретиноина, приведены данные о 25 пациентах. В четырех случаях панкреатит был связан с повышением триглицеридов, в других — либо имел идиопатический характер, либо был обусловлен иными причинами, например употреблением алкоголя, приемом других лекарственных средств или обострением желчекаменной болезни. В целом авторы заключили, что панкреатит, вызванный повышением уровня триглицеридов, встречается крайне редко, большинство зарегистрированных случаев панкреатита у пациентов, принимающих изотретиноин, являются следствием индивидуальной непереносимости (идиопатические) и не могут быть предотвращены. Течение панкреатита, как правило, благоприятное, одиночные летальные случаи связаны с применением одновременно с  изотретиноином паллиативной химиотерапии для лечения глиобластомы и мелкоклеточного рака легкого.

Для коррекции незначительного повышения уровня триглицеридов рекомендуют изменение характера питания и снижение суточной дозы изотретиноина, также рассматривается возможность назначения ω-3-жирных кислот. В ходе наблюдения за пациентами, в том числе больными с исходной дислипидемией, получающими изотретиноин, продемонстрировано, что применение пищевых добавок, содержащих ω-3-жирные кислоты, предотвращало ожидаемое повышение уровня триглицеридов во время лечения, позволяло обеспечить максимальную терапевтическую дозу ретиноидов. Более того, применение ω-3-жирных кислот в настоящее время рассматривается как вариант адъювантной терапии, так как значимо снижает выраженность ретиноевого хейлита, дерматита, ксероза кожи, глаз и слизистых оболочек полости носа.

Гиперурикемия. С метаболическим синдромом может также ассоциироваться гиперурикемия, или повышение уровня мочевой кислоты в крови. Она также наблюдается при заболеваниях почек, артериальной гипертензии, атеросклерозе и подагре. Повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови сопровождается окислительным стрессом и, как следствие, воспалением и эндотелиальной дисфункцией. Результаты изучения связи между урикемией и акне или их терапии представлены в одиночных исследованиях. Относительно недавно в ходе одного из популяционных исследований было продемонстрировано, что при пероральном применении витамина А концентрация мочевой кислоты в крови линейно возрастает с увеличением уровня ретинола в сыворотке крови.

При оценке динамики концентрации мочевой кислоты у 37 пациентов на фоне лечения акне изотретиноином обнаружена статистически недостоверная тенденция к его постепенному повышению на протяжении первых 2 мес лечения. Только в одном случае (у мужчины) были отмечены значимые изменения показателя мочевой кислоты и возникновение гиперурикемии. Следует отметить, что у этих пациентов не было сопутствующей патологии, в том числе метаболического синдрома. Только у одной пациентки гиперурикемия наблюдалась до начала лечения и на фоне терапии концентрация мочевой кислоты изменялась несущественно. Ни у одного из пациентов не было повышенного уровня креатинина сыворотки крови при исходном и последующих обследованиях.